Su primer trabajo,  antes de que hubiese terminado sus estudios, fué la fuente del complejo del Parc de la Ciutadella en Barcelona, junto con Josep Fontserè i Mestres, la cual se completo entre 1877 y 1882. Otro de los edificios que realizo en sus comienzos son: la Casa Vicens, la cual se construyó en Barcelona entre 1878 y 1880 ; y El Capricho, una casa en Comillas, en el Norte de España, en la cual Gaudí trabajo desde 1883 a 1885. Allí probó su perfecto conocimiento del hierro como material, conocimientos que había adquirido de aprendiz.

Poco después comenzó a trabajar para el que sería su principal mecenas durante el resto de su carrera, el empresario textil Eusebio Güell: primero con las caballerizas de su finca en Pedralbes, y más tarde con el palacio Güell (1885-1889) en Barcelona, un edificio pleno de espacios y formas innovadoras. Durante esta primera etapa, también construyó algunas obras fuera de Cataluña, entre las que cabe reseñar el palacio episcopal de Astorga (comenzado en 1887) y la casa de los Botines (1891-1892) en León.

  En 1883 se hizo cargo de la continuación en Barcelona del templo expiatorio de la Sagrada Familia, una catedral neogótica que modificó totalmente el joven Gaudí. Así, en 1891 concluyó las trazas generales de la iglesia, compuesta por cinco naves y tres fachadas monumentales, en 1893 decidió concentrar sus esfuerzos en la construcción de la fachada del Nacimiento, que no pudo ver completamente concluida, y en 1908 publicó la primera imagen definitiva del templo, una especie de bosque ascendente de elevadas torres.

A comienzos del siglo XX levantó otras tres obras no menos sorprendentes en la capital catalana: el Parque Güell (1900-1914), la casa Batlló (1904-1906), edificio del pleno modernismo destacado por sus balconadas curvilíneas y por su expresiva cubierta en forma de dragón, recubierta por piezas cerámicas que simulan escamas; y la casa Milá (1906-1912), conocida por los barceloneses como La Pedrera por su carácter monolítico, que supone un hito de la historia de la arquitectura no sólo por su capacidad expresiva, sino también por las numerosas innovaciones que más tarde caracterizaron a los maestros del movimiento moderno.

Gaudí también fue un destacado diseñador, tanto por las imaginativas forjas que caracterizan sus balcones y cancelas, como por el excepcional mobiliario que fabricó para distintos encargos privados. Entre sus piezas más relevantes se encuentran el sillón Calvet, la bancada del Parque Güell así como la silla y el banco Batlló, donde su exuberante genio se alió a las exigencias ergonómicas en una armonía insólita, que anticipó en más de medio siglo las innovaciones del diseño moderno.. Sin embargo, su obra fue menospreciada por sus compatriotas noucentistas, defensores de un catalanismo basado en la cordura (el seny ) antes que en la aparente locura del genio mediterráneo.

Por las noches, cuando terminaba su trabajo, Gaudí solía abandonar su tienda para dar un paseo, normalmente iba a la iglesia de San Felipe Neri. El 7 de Junio de 1926, fue atropellado por un tranvía. Debido a sus ropas viejas fue llevado a un hospital para pobres, el Hospital de la Santa Creu, donde fue encontrado por el diácono de la Sagrada Familia y el arquitecto Sugranyes, quién lo traslado a una habitación privada, en la cual falleció tres días después, un 10 de Junio de 1926.